什么？辣竟然不是一种味道？！
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我们常说说“五味”是酸甜苦辣咸，但是其实只有“四味”，因为辣不是一种味道，而是一种痛觉！（难怪有人说吃个麻辣火锅像上刑一样）
今天大院er要跟你谈谈和疼痛相关的二三事。
（图片来源：视觉中国）
疼痛的感觉如何产生？
什么是疼痛（pain）？2018年的国际疼痛学会给出的定义是：疼痛是一种由伤害性的身体刺激引发的令人不愉快的感受。
人体是由骨骼、肌肉、血管、神经等组成的，跟疼痛密切相关的外周神经组织叫背根神经节（Dorsal root ganglion，DRG）。DRG 位于脊髓背侧，它是疼痛感觉传递的中继站。组成DRG的初级感觉神经元（Primary sensory neurons）是一种假单极神经细胞，细胞轴突的一端向皮肤等外周发出纤维末梢感受外界刺激，另一端伸入脊髓将电活动信息传入中枢神经系统中。
图1 人体背根神经节的解剖结构及示意图和透明化的小鼠背根神经节结构
那么疼痛的感觉是怎么产生的呢？这就像一个从A地到B地的过程。比如，当小鼠的足底被钉子扎入的时候，分布在足底皮肤的神经末梢外周感受器就会迅速被激活，将信息传递入DRG，再经由DRG传入脊髓，上传至丘脑最终到达大脑感觉皮层，产生疼痛的感觉。
图2 小鼠足底分布着丰富神经纤维结构 (图片来源 蔡冰博士)
回到文章一开始提到的问题，为什么说辣不是一种味道，而是一种痛觉？味道的产生都源于我们舌头上分布的丰富的味觉受体，从而可以将美味的食物的味道变为神经冲动信号传递到大脑中。自2000年苦觉受体和2001年甜觉受体被发现以来，科学研究已经发现了“酸甜苦咸鲜”五种味觉受体，而“辣”并没有对应的味觉受体！
之所以有“辣”的感觉，其实跟一个分布在神经末梢的叫做瞬式电位受体通道（transient receptor potential channel，TRP）家族有关。TRP家族大致可以分为TRPC, TRPV, TRPA, TRPM, TRPP, 和TRPML六类，其中TRPV, TRPM, TRPA与温度感觉有关。尤其是TRPV家族中有一种对辣椒素敏感的受体叫TRPV1，TRPV1同时也可以被43℃以上的高温所激活，是一个热痛觉受体。
所以想象一下，当我们吃着火锅或者麻辣烫的时候舌头上的TRPV1就在疯狂放电，产生“热辣辣”的痛觉。除此之外，当我们运动过程中跌倒，导致手或腿部挫伤时，是不是也有一种火辣辣的痛觉呢？
图3 TRP通道部分家族成员及其对应的刺激物（图片来源：网络）
疼痛 还分好坏？
疼痛往往伴随着一些危险或伤害性的情景出现，给人带来负面的情绪。那么疼痛是否都是坏事呢？人类进化至今，为什么还保留了疼痛这种令人不悦的感觉？
图4 患者在接受药物注射时感到疼痛
其实疼痛也有好坏之分。在正常的健康状态下，疼痛是有益的，如果没有疼痛的感觉，我们就不会去避开尖锐的钉子和灼热的火苗（结果当然会悲剧了）。世界上有一群特殊的先天性无痛患者（Congenital insensitivity to pain, CIP），由于在遇到外界环境对身体伤害时完全感受不到疼痛，这些患者经常会处于危险之中。在这些患者身上，如温度觉，触觉之类的躯体感觉完全正常，只是完全无法感知疼痛。经过检测发现在他们体内一个叫做SCN9A（Nav1.7）基因发生了突变。此外还有FAM134B基因、PRDM12基因上的突变也能造成患者对疼痛不敏感。
但是除了“好”痛之外，还有一些“坏”痛。有人说人会不会痛死？其实疼痛并不是导致死亡的直接原因，而是一些由疼痛带来的并发症造成的结果。如癌症痛（cancer pain）是由于癌细胞扩散或压迫到其他机体组织，伴随这一系列的免疫炎症反应而产生的一种令人折磨的慢性痛。除癌症本身带来的疼痛之外还有在治疗过程中产生的疼痛。因此病人的睡眠、情绪、社交关系都受到严重影响，甚至无法正常生活。
图5 好痛可以帮助人的身体避免伤害, 坏痛使人备受折磨
疼痛 怎么研究？
首先要理解两个名词概念，痛觉阈值与痛敏。都说湖南人特别能吃辣，而上海人不能吃辣，这就是他们感受到痛觉的门槛（阈值）高低不同，能吃辣的人自然阈值就高，需要更多辣（痛）的刺激才能觉得够辣（痛）。而我们平时被辣到之后再喝热水会觉得舌头更辣（痛），这就是痛敏了。结合一下前面介绍的TRPV1的功能特性，读者们思考一下为什么喝了热水会更痛呢？
接着了解一下科研工作者对疼痛的研究思路，一般是从某个基因或蛋白开始，再到神经元，组织，最终回到动物行为。 在神经所张旭组课题组最近的一项研究中，发现在小鼠DRG中敲除FGF13基因之后，小鼠行为表现出对热痛不敏感，而对其他机械痛感受不受影响。接着研究者又通过一系列生化及电生理实验证明了FGF13是通过与电压门控钠通道Nav1.7相互作用，增加Nav1.7的电流来调控热痛传递的过程(Yang et al., 2017)。一般大家眼中经典的热痛受体就是TRPV1，而这个新发现为热痛传导提供了一种全新的分子机制，并且为以后的热痛治疗提供了新的药物靶点。
目前世界上还有很多疼痛难题还未攻克，如神经慢性痛，癌症痛等等的致病机制还在探索当中。相信通过基础科研工作者兢兢业业的工作积累，人类终将能摆脱坏痛的折磨。
参考文献:
1.Adler, E., Hoon, M.A., Mueller, K.L., Chandrashekar, J., Ryba, N.J., and Zuker, C.S. (2000). A novel family of mammalian taste receptors. Cell 100, 693-702.
2.Caterina, M.J., Schumacher, M.A., Tominaga, M., Rosen, T.A., Levine, J.D., and Julius, D. (1997). The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 389, 816-824.
3.Manfredi, M., Bini, G., Cruccu, G., Accornero, N., Berardelli, A., and Medolago, L. (1981). Congenital absence of pain. Arch Neurol 38, 507-511.
4.Nelson, G., Hoon, M.A., Chandrashekar, J., Zhang, Y., Ryba, N.J., and Zuker, C.S. (2001). Mammalian sweet taste receptors. Cell 106, 381-390.
5.Xue, Q., Yu, Y., Trilk, S.L., Jong, B.E., and Schumacher, M.A. (2001). The genomic organization of the gene encoding the vanilloid receptor: evidence for multiple splice variants. Genomics 76, 14-20.
6.Yang, L., Dong, F., Yang, Q., Yang, P.F., Wu, R., Wu, Q.F., Wu, D., Li, C.L., Zhong, Y.Q., Lu, Y.J., et al. (2017). FGF13 Selectively Regulates Heat Nociception by Interacting with Nav1.7. Neuron 93, 806-821 e809.
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